Wie man B-Zell-Lymphome von T-Zell-Lymphomen bei Hunden unterscheidet
Im Englischen gibt es die Redensart „B is better, T is terrible" basierend auf der Annahme, dass B-Zell-Lymphome tendenziell besser auf die Behandlung ansprechen als T-Zell-Lymphome und dass Hunde mit T-Zell-Lymphomen eher hyperkalzämisch sind und bei der Diagnose oder einem Rückfall Krankheitssymptome aufweisen. Die Unterscheidung zwischen B- und T-Zellen sowie die Identifizierung aggressiverer B-Zell- und indolenter T-Zell-Varianten unter Dutzenden von Subtypen ist wichtig für eine optimale Patientenversorgung und Kommunikation mit den Patientenbesitzern/innen.1 Hier erfahren Sie alles, was Sie über die Rolle von Lymphozyten in der Immunfunktion, die Bestimmung von Immunphänotypen und deren Einfluss auf die Behandlung wissen müssen.
Die Rolle von B- und T-Zellen bei Immunreaktionen
Die Immunfunktion wird in angeborene und erworbene Immunität unterteilt. Angeborene Immunreaktionen bilden die erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger und umfassen anatomische und physiologische Barrieren, Phagozyten und natürliche Killerzellen sowie Entzündungen. Das angeborene Immunsystem reagiert auf molekulare Muster, die bei Krankheitserregern häufig vorkommen oder durch Gewebeschäden verursacht werden.2
Andererseits richten sich erworbene Immunantworten gegen Antigene, die spezifisch für einen bestimmten Krankheitserreger sind. Diese werden von Lymphozyten gebildet. Lymphozyten entwickeln sich in primären lymphatischen Organen – darunter Knochenmark, Thymus und fetale Leber – und werden in sekundären lymphatischen Organen wie Milz, Mandeln, Lymphknoten und mukosaassoziierten lymphatischen Geweben aktiviert.
Das erworbene Immunsystem kann sich an zuvor erkannte Antigene "erinnern" und bei erneutem Auftreten dieses Antigens durch die Freisetzung von Antikörpern (Immunglobulinen) aus B-Zellen schnell reagieren. Einige T-Zellen arbeiten mit B-Zellen zusammen, um diese Immunantwort zu stimulieren (CD4+ T-Helferzellen), während sie andere mit Krankheitserregern infizierte Zellen direkt abtöten (CD8+ zytotoxische T-Zellen). Das erworbene Immunsystem kann auch zwischen „Selbst" (den eigenen Zellen des Tieres) und „Nicht-Selbst" (Krankheitserregern und manchmal Tumorzellen) unterscheiden.
Die Hauptaufgabe der T-Zellen besteht in der Interaktion mit MHC-Molekülen (Major Histocompatibility Complex), die Antigene aus dem Zellinneren an die Zelloberfläche transportieren. Werden fremde Antigene oder abnorme Tumorantigene erkannt, können die T-Zellen die Zerstörung der Zelle auslösen. T-Zellen können aktiviert werden, um viele weitere Aufgaben zu übernehmen, darunter die Rekrutierung anderer Arten von weißen Blutkörperchen, die Stimulierung von Entzündungsreaktionen und sogar die Unterdrückung von Entzündungen und Immunreaktionen.2
Methoden zur Immunphänotypisierung bei Lymphomen bei Hunden
Der Lymphozytentyp kann durch den Nachweis verschiedener Antigene identifiziert werden. B-Zellen exprimieren typischerweise die Antigene CD79a, CD20, CD21 und PAX5, während T-Zellen typischerweise CD3, CD5 und CD4 oder CD8 exprimieren.1,3 Eine Biopsie zur histopathologischen Untersuchung mit anschließender Immunhistochemie (IHC) gilt als Goldstandard für die Lymphomdiagnostik. Andere Methoden sind jedoch weniger invasiv und unter Umständen kostengünstiger.1 Verschiedene Methoden können zur Detektion dieser Antigene anhand unterschiedlicher Proben eingesetzt werden, darunter:
- Immunzytochemie (ICC); (durchgeführt an zytologischen Präparaten)
- Immunhistochemie (IHC); (durchgeführt an histologischen Schnitten)
- Durchflusszytometrie (durchgeführt an lebenden Zellen, die aus Feinnadelaspiraten, Blut, Knochenmark oder Ergüssen gewonnen wurden)
- Eine Blutuntersuchung zum Nachweis zirkulierender, lymphomspezifischer Biomarker beim Hund
Die PCR für Antigenrezeptor-Rearrangements (PARR) detektiert keine Antigene, sondern T-Zell-Rezeptor- (TCR) oder Immunglobulin- (B-Zell-)Gene. Wenn nur ein einziges TCR-Gen oder Immunglobulin-Gen nachgewiesen wird, spricht man von einer klonalen Population, und es ist wahrscheinlich, dass ein Tumor vorliegt. Werden mehrere TCR-Gene oder Immunglobulin-Gene nachgewiesen, spricht man von einer polyklonalen Population – das bedeutet, dass es sich weniger wahrscheinlich um einen Tumor und eher um eine normale Immunantwort handelt.1
Behandlung von Hunden mit Lymphomen
Die Chemotherapie nach dem CHOP-Protokoll – eine Chemotherapie, die typischerweise eine Kombination aus vier Wirkstoffen (Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin [Doxorubicin], Oncovin [Vincristin] und Prednison) verwendet – gilt als Standardtherapie für aggressive Lymphome beim Hund.1 Hunde mit B-Zell-Lymphom sprechen in der Regel besser und länger auf die CHOP-Behandlung an als Hunde mit T-Zell-Lymphom. In einer Studie wurde bei Hunden mit B-Zell-Lymphom, die mit CHOP behandelt wurden, eine mediane Ansprechdauer von 252 Tagen beobachtet – das heißt, die Hälfte der Hunde lebte so lange oder länger4 – im Vergleich zu 146 Tagen5 bei Hunden mit T-Zell-Lymphom in einer anderen Studie.
Die Immunphänotypisierung mittels IHC oder Durchflusszytometrie kann indolente oder weniger aggressive Formen des T-Zell-Lymphoms wie das T-Zonen-Lymphom oder aggressivere Formen des B-Zell-Lymphoms identifizieren. Das T-Zonen-Lymphom ist eine ungewöhnliche Lymphomart, die häufiger bei Golden Retrievern vorkommt und entweder einige wenige Lymphknoten, alle Lymphknoten oder das Blut betreffen kann. T-Zonen-Lymphome exprimieren eine Vielzahl von T-Zell-Antigenen (CD3+, CD4+, CD25+), aber die meisten exprimieren kein CD45.6,7 Die mediane Überlebenszeit für Hunde mit T-Zonen-Lymphom betrug in einer Studie 637 Tage,6 in einer anderen Studie betrug die Überlebenszeit bei Hunden mit den typischeren, aggressiveren T-Zell-Lymphomen 159 Tage.8 T-Zonen-Lymphome werden üblicherweise nicht mit CHOP behandelt, daher führt die Diagnose dieser Lymphomform häufig zu einer Änderung der anfänglichen Behandlungsempfehlung.
Während die meisten B-Zell-Lymphome eine bessere Prognose und ein besseres Ansprechen auf die Behandlung aufweisen als T-Zell-Lymphome, sind einige mit schlechteren Behandlungsergebnissen verbunden. Mit der Durchflusszytometrie lässt sich die Expression von MHC-Klasse II nachweisen, die für die Erkennung von Zellen durch das Immunsystem wichtig ist. B-Zell-Lymphome mit niedriger MHCII-Expression haben eine schlechtere Prognose für Hunde (mittleres Überleben von 120 Tagen oder länger bei niedriger vs. 314 Tage bei hoher MHCII-Expression), und dies wird auch bei Menschen mit B-Zell-Lymphom beobachtet.9 Dies liegt daran, dass Tumorzellen mit niedriger MHCII-Expression der Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem entgehen können.9
Optimierung der Erfolgsquoten
„B is better, and T is terrible" ist eine zu starke Vereinfachung der komplexen Natur des Lymphoms bei Hunden – dennoch kann es als Orientierungshilfe bei der Diagnose hilfreich sein. Während der gesamten Diagnostik stehen zahlreiche Instrumente zur Charakterisierung und Immunphänotypisierung zur Verfügung, darunter Zytologie, Histologie, IHC, ICC, PARR und Durchflusszytometrie. Die Immunphänotypisierung kann dabei helfen, Gespräche mit Hundehaltern/innen über die Behandlungsmöglichkeiten und Prognose für Hunde mit Lymphomen zu führen. Die Kenntnis des Immunphänotyps eines Lymphoms beim Hund ermöglicht es Tierärztinnen und Tierärzten, eine genauere Prognose zu stellen und die Erwartungen der Tierhalter/innen hinsichtlich Behandlung und Behandlungsergebnissen besser zu steuern.1
Literatur
1. Vail DM, Pinkerton M, Young KM. "Hematopoietic Neoplasia." Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology 6th Edition. Edited by Vail DM, Thamm DH, Liptak JM. Elsevier, 2019, S. 688-772
2. Snyder, PW. "Diseases of Immunity." Pathologic Basis of Veterinary Disease 7th Edition. Edited by Zachary, JF. Mosby, 2021, S. 295-340
3. Rout ED, Avery PR. Lymphoid neoplasia: correlations between morphology and flow cytometry. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2017; 47(1):53-70 doi: 10.1016/j.cvsm.2016.07.004
4. Childress MO, Ramos-Vara JA, Ruple A. Retrospective analysis of factors affecting clinical outcome following CHOP-based chemotherapy in dogs with primary nodal diffuse large B-cell lymphoma. Vet Comp Oncol 2018; 16(1):E159-E168. doi: 10.1111/vco.12364
5. Rebhun RB et al. CHOP chemotherapy for the treatment of canine multicentric T-cell lymphoma. Vet Comp Oncol 2011; 9(1):38-44 doi: 10.1111/j.1476-5829.2010.00230.x
6. Seeling DM, et al. Canine T-zone lymphoma: unique immunophenotypic features, outcome, and population characteristics. J Vet Intern Med 2014; 28(3);878-886. doi: 10.1111/jvim.12343
7. Stein L, Bacmesiter C, Kiupel, M. Immunophenotypic characterization of canine nodal T-zone lymphoma. Vet Pathol 2020; 58(2):288-292. doi: 10.1177/0300985820974078
8. Avery PR et al. Flow cytometric characterization and clinical outcome of CD4+ T-cell lymphoma in dogs: 67 cases. J Vet Intern Med 2014; 28(2):538-546. doi: 10.1111/jvim.12304
9. Rao S et al. Class II major histocompatibility complex expression and cell size independently predict survival in canine B-cell lymphoma. J Vet Intern Med 2011; 25(5):1097-105. doi: 10.1111/j.1939-1676.2011.0767.x
