Cómo distinguir el linfoma de células B del linfoma de células T en perros
La regla de «B de bueno, T de terrible» se basa en la idea de que el linfoma de células B tiende a responder mejor al tratamiento que el de células T, y que los perros con linfoma de células T tienen mayor tendencia a presentar hipercalcemia y signos clínicos en el momento del diagnóstico o de la recaída. Diferenciar las células B de las células T, así como identificar las variantes más agresivas de células B y las variantes indolentes de células T entre los diferentes subtipos, es fundamental para la atención óptima del paciente y la comunicación eficaz con el cliente.1 A continuación, describiremos lo que debemos saber sobre el papel de los linfocitos en la función inmunitaria, la determinación del inmunofenotipo y su impacto en el tratamiento.
El papel de las células B y T en la respuesta inmunitaria
La respuesta inmune se divide en inmunidad innata e inmunidad adaptativa. La respuesta innata es la primera línea de defensa contra los patógenos, incluyendo barreras anatómicas y fisiológicas, fagocitos y células asesinas naturales (natural killer), así como la inflamación. El sistema inmunitario innato responde a patrones moleculares que son comunes a todos los patógenos o causados por lesiones en los tejidos.2
Por otro lado, la respuesta inmunitaria adaptativa va dirigida contra antígenos específicos de un patógeno concreto y son generadas por los linfocitos. Los linfocitos se desarrollan en los órganos linfoides primarios —incluyendo la médula ósea, el timo y el hígado fetal— y se activan en los órganos linfoides secundarios, como el bazo, las amígdalas, los ganglios linfáticos y los tejidos linfoides asociados a las mucosas.
El sistema inmunitario adaptativo puede «recordar» los antígenos que ha detectado anteriormente y activarse para responder rápidamente si vuelve a encontrarse con ese antígeno mediante la liberación de anticuerpos (inmunoglobulinas) de las células B. Algunas células T colaboran con las células B para estimular esta respuesta inmunitaria (células T helper CD4+), mientras que otras destruyen directamente las células infectadas por patógenos (células T citotóxicas CD8+). El sistema inmunitario adaptativo también puede diferenciar entre «propio» (células del propio animal) y «ajeno» (patógenos y, en ocasiones, cáncer).
La función principal de las células T es interactuar con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que transportan los antígenos desde el interior de la célula hasta la superficie. Si se detectan antígenos extraños o antígenos tumorales anormales, las células T pueden desencadenar la destrucción de la célula. Las células T se pueden activar para realizar otras funciones, como reclutar otros tipos de leucocitos, estimular respuestas inflamatorias e incluso suprimir la inflamación y las respuestas inmunitarias.2
Métodos para la determinación del fenotipo en el linfoma canino
El tipo de linfocito se puede identificar mediante la detección de diferentes antígenos. Las células B suelen expresar los antígenos CD79a, CD20, CD21 y PAX5, mientras que las células T suelen expresar CD3, CD5 y CD4 o CD8.1,3 La biopsia para histopatología junto con la inmunohistoquímica (IHC) se consideran las técnicas de referencia para diagnosticar el linfoma, pero existen otros métodos menos invasivos que pueden resultar más rentables.1 Se pueden utilizar diferentes técnicas para detectar estos antígenos utilizando diferentes muestras, entre ellas:
- Inmunocitoquímica (ICC); se evalúan células en portaobjetos.
- Inmunohistoquímica (IHC); se evalúan secciones histológicas.
- Citometría de flujo (para analizar células vivas obtenidas de aspirados con aguja fina, sangre, médula ósea o derrames).
- Análisis de sangre que detecta biomarcadores específicos del linfoma canino circulante
La PCR para el reordenamiento del receptor de antígeno (PARR), no detecta antígenos, sino genes del receptor de células T (TCR) o inmunoglobulinas (células B). Cuando solo se detecta un único gen TCR o gen de inmunoglobulina, se denomina población clonal y es probable la presencia de cáncer. Si se detectan múltiples genes TCR o genes de inmunoglobulina, se denomina población policlonal, lo que significa que es menos probable que se trate de cáncer y más probable que sea una respuesta inmunitaria normal.1
Tratamiento del paciente con linfoma
La quimioterapia basada en protocolos CHOP suele consistir en la combinación de cuatro tipos de fármacos (ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina [doxorrubicina], oncovina [vincristina] y prednisona), se considera el tratamiento estándar del linfoma canino agresivo.1 Los perros con linfoma de células B tienden a responder mejor y durante más tiempo al protocolo CHOP en comparación con los perros con linfoma de células T. En un estudio, los perros con linfoma de células B tratados con CHOP tuvieron una duración media de la respuesta de 252 días, lo que significa que la mitad de los perros vivieron ese tiempo o más,4 en comparación con los 146 días5 de los perros con linfoma de células T en otro estudio.
La determinación del fenotipo con IHC o citometría de flujo permite identificar formas indolentes o menos agresivas de linfoma de células T, como el linfoma de la zona T, o formas más agresivas de linfoma de células B. El linfoma de la zona T es un linfoma poco común que se observa con mayor frecuencia en el golden retriever y que puede afectar a algunos ganglios linfáticos, a todos los ganglios linfáticos o a la sangre. El linfoma de la zona T expresa una variedad de antígenos de células T (CD3+, CD4+, CD25+), pero no suele expresar CD45.6,7 En un estudio, la mediana del tiempo de supervivencia de los perros con linfoma de la zona T fue de 637 días6 frente a los 159 días de otro estudio, en perros con linfomas de células T más típicos y agresivos.8 El linfoma de la zona T no suele tratarse con CHOP, por lo que identificar este tipo de linfoma muchas veces supone un cambio en la recomendación de tratamiento inicial.
Aunque la mayoría de los linfomas de células B tienen un pronóstico más favorable y una mejor respuesta al tratamiento que los linfomas de células T, algunos conllevan peores resultados. La citometría de flujo puede detectar la expresión del CMH de clase II, que es importante para el reconocimiento de las células por parte del sistema inmunitario. Los linfomas de células B con baja expresión de CMHII conllevan un peor pronóstico (mediana de supervivencia de 120 días o más frente a 314 días con una expresión elevada de MHCII), y esto también se observa en personas con linfoma de células B.9 Esto se debe a que las células cancerosas con una expresión baja de CMHII pueden evadir la detección y destrucción por parte del sistema inmunitario.9
Optimización de las tasas de éxito
Asumir que «B es bueno y T es terrible» es una simplificación excesiva de la compleja naturaleza del linfoma canino, pero aún así puede ser un recordatorio útil como guía diagnóstica. Existen numerosas herramientas para la caracterización y la determinación del inmunofenotipo, como la citología, la histología, la IHC, la ICC, la PARR y la citometría de flujo. La determinación del inmunofenotipo puede ayudar a orientar las conversaciones con los propietarios sobre las opciones de tratamiento y el pronóstico de los perros con linfoma. Conocer el inmunofenotipo del linfoma permite emitir un pronóstico más preciso y orientar las expectativas de los propietarios en cuanto al tratamiento y el pronóstico.1
References
1. Vail DM, Pinkerton M, Young KM. "Hematopoietic Neoplasia." Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology 6th Edition. Edited by Vail DM, Thamm DH, Liptak JM. Elsevier, 2019, pp 688-772
2. Snyder, PW. "Diseases of Immunity." Pathologic Basis of Veterinary Disease 7th Edition. Edited by Zachary, JF. Mosby, 2021, pp 295-340
3. Rout ED, Avery PR. Lymphoid neoplasia: correlations between morphology and flow cytometry. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2017; 47(1):53-70 doi: 10.1016/j.cvsm.2016.07.004
4. Childress MO, Ramos-Vara JA, Ruple A. Retrospective analysis of factors affecting clinical outcome following CHOP-based chemotherapy in dogs with primary nodal diffuse large B-cell lymphoma. Vet Comp Oncol 2018; 16(1):E159-E168. doi: 10.1111/vco.12364
5. Rebhun RB et al. CHOP chemotherapy for the treatment of canine multicentric T-cell lymphoma. Vet Comp Oncol 2011; 9(1):38-44 doi: 10.1111/j.1476-5829.2010.00230.x
6. Seeling DM, et al. Canine T-zone lymphoma: unique immunophenotypic features, outcome, and population characteristics. J Vet Intern Med 2014; 28(3);878-886. doi: 10.1111/jvim.12343
7. Stein L, Bacmesiter C, Kiupel, M. Immunophenotypic characterization of canine nodal T-zone lymphoma. Vet Pathol 2020; 58(2):288-292. doi: 10.1177/0300985820974078
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9. Rao S et al. Class II major histocompatibility complex expression and cell size independently predict survival in canine B-cell lymphoma. J Vet Intern Med 2011; 25(5):1097-105. doi: 10.1111/j.1939-1676.2011.0767.x
